Porque é que alguns tumores se espalham enquanto outros permanecem localizados? Os mecanismos que regem o potencial metastático das células dos tumores são ainda em grande parte desconhecidos e compreendê-los é essencial para otimizar o tratamento dos doentes. Foi isso que conseguiram fazer cientistas da Universidade de Genebra (UNIGE), na Suíça, com o seu novo trabalho.
Utilizando células de cancro do cólon, os investigadores identificaram os critérios que influenciam o risco de metástase e detetaram assinaturas de expressão genética que podem ser utilizadas para avaliar a sua probabilidade. A equipa criou então uma ferramenta de inteligência artificial (MangroveGS) capaz de transformar estes dados em previsões para muitos tipos de cancro com uma fiabilidade incomparável. Estes resultados, publicados na revista Cell Reports, abrem caminho para um tratamento mais preciso e para a descoberta de novos alvos terapêuticos.
“A origem do cancro é frequentemente atribuída às ‘células anárquicas'”, explica Ariel Ruiz i Altaba, professor do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE, que liderou o estudo. “No entanto, o cancro deve ser entendido como uma forma distorcida de desenvolvimento.” De facto, sob o efeito de alterações genéticas e epigenéticas, os programas que foram suprimidos durante o desenvolvimento do organismo e dos tecidos são reativados, dando origem a tumores.
Assim, longe de ser um acidente anárquico, o cancro segue um programa ordenado. “O desafio, portanto, é encontrar as chaves para compreender a sua lógica e forma. E, no caso das metástases, identificar as características das células que se vão separar do tumor para criar outro noutra parte do corpo.”
Rastrear as células metastáticas
A metástase continua a ser a principal causa de morte na maioria dos cancros, sobretudo no cancro do cólon, da mama e do pulmão. Atualmente, o primeiro sinal detetável do processo metastático é a presença de células dos tumores circulantes no sangue ou no sistema linfático. Nessa altura, já é tarde demais para travar a sua propagação. Além disso, embora as mutações que levam à formação dos tumores originais sejam bem compreendidas, nenhuma alteração genética isolada pode explicar porque é que, em geral, algumas células migram e outras não.
“A dificuldade reside em conseguir determinar a identidade molecular completa de uma célula, uma análise que a destrói, enquanto se observa a sua função, que exige que se mantenha viva”, explica o professor Ruiz i Altaba. “Para isso, isolamos, clonamos e cultivamos células dos tumores”, acrescenta Arwen Conod, professora sénior do Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE e coautora principal do estudo. “Estes clones foram depois avaliados in vitro e num modelo murino para observar a sua capacidade de migrar através de um filtro biológico real e gerar metástases.”
A análise da expressão de centenas de genes, realizada em cerca de trinta clones de dois tumores primários do cólon, identificou variações de expressão génica intimamente associados ao seu potencial migratório. Neste contexto, a avaliação precisa do potencial metastático não depende do perfil de uma única célula, mas da soma das interações entre células cancerígenas relacionadas que formam um grupo.
Um algoritmo de previsão altamente fiável
As assinaturas de expressão genética obtidas foram integradas num modelo de inteligência artificial desenvolvido pela equipa de Genebra. “A grande novidade da nossa ferramenta, chamada ‘Assinaturas Genéticas de Mangue (MangroveGS)’, é que explora dezenas, até mesmo centenas, de assinaturas genéticas. Isto torna-a particularmente resistente a variações individuais”, explica Aravind Srinivasan, estudante de doutoramento no Departamento de Medicina Genética e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina da UNIGE e coautor principal do estudo.
Após o treino, o modelo alcançou uma precisão de quase 80% na previsão da ocorrência de metástases e recidiva do cancro do cólon, um resultado muito superior ao das ferramentas existentes. Além disso, as assinaturas derivadas do cancro do cólon podem também prever o potencial metastático de outros tipos de cancro, como o do estômago, pulmão e mama.
Graças ao MangroveGS, as amostras de tumores são suficientes: as células podem ser analisadas e o seu RNA sequenciado no hospital, e a pontuação de risco metastático é transmitida rapidamente aos oncologistas e aos doentes através de um portal encriptado do Mangrove, que analisou os dados anonimizados.
“Esta informação evitará o tratamento excessivo de doentes de baixo risco, limitando os efeitos secundários e os custos desnecessários, ao mesmo tempo que intensificará a monitorização e o tratamento daqueles com alto risco”, acrescenta Ariel Ruiz i Altaba. “Oferece ainda a possibilidade de otimizar a seleção dos participantes em ensaios clínicos, reduzindo o número de voluntários necessários, aumentando o poder estatístico dos estudos e proporcionando benefícios terapêuticos aos doentes que mais necessitam.”
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