No primeiro estudo a usar o sequenciamento do genoma completo para descobrir variantes genómicas raras associadas à doença de Alzheimer, os investigadores identificaram 13 dessas variantes, ou mutações. A esta descoberta junta-se outra, que define novas ligações genéticas entre a doença de Alzheimer, a função das sinapses, que são as junções que transmitem informações entre os neurónios, e a neuroplasticidade, ou a capacidade de os neurónios reorganizarem a rede neural do cérebro. Descobertas que podem ajudar a orientar o desenvolvimento de novas terapias para esta doença devastadora.
O trabalho foi realizado por especialistas do Massachusetts General Hospital (MGH), da Harvard T. H. Chan School of Public Health e do Beth Israel Deaconess Medical Center e publicado na revista Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.
Até agora, apesar de a perda de sinapses ser a alteração neurológica mais intimamente relacionada com a gravidade da demência na doença de Alzheimer, nenhuma ligação genética clara entre a doença e essas conexões tinha sido identificada. “Sempre foi surpreendente que as triagens feitas ao genoma não tivessem identificado genes de Alzheimer diretamente envolvidos com sinapses e neuroplasticidade”, refere Rudolph Tanzi, vice-presidente de Neurologia e diretor da Unidade de Pesquisa em Genética e Envelhecimento do hospital.
Antes deste artigo, o estudo de associação do genoma foi a principal ferramenta usada para identificar genes associados à doença de Alzheimer. Neste estudo, os genomas de muitos indivíduos são avaliados em busca de variantes genéticas comuns que ocorrem com mais frequência em pessoas que têm uma determinada doença, como a de Alzheimer.
Mas um estudo deste género padrão perde as variantes de genes raros (aqueles que ocorrem em menos de 1% da população), um problema resolvido pela forma agora usada, que faz a avaliação de cada pedaço de ADN num genoma.
“Este artigo leva-nos à próxima fase da descoberta do gene da doença, permitindo-nos olhar para toda a sequência do genoma humano e avaliar as variantes genómicas raras, o que não podíamos fazer antes”, diz Dmitry Prokopenko, especialista do McCance Center for Brain Health, principal autor do estudo.
Identificar mutações genéticas menos comuns que aumentam o risco da doença de Alzheimer é importante porque podem conter informações críticas sobre a biologia da doença, diz Tanzi. “Variantes raras de genes são a matéria escura do genoma humano”, refere. E há muitas delas.
Na sua busca para encontrar variantes raras do gene da doença de Alzheimer, Tanzi, Prokopenko e os colegas realizaram análises aos genomas de 2.247 indivíduos de 605 famílias que incluem vários membros diagnosticados com a doença.
O estudo identificou 13 variantes de genes raros anteriormente desconhecidos, variantes genéticas que foram associadas ao funcionamento das sinapses, ao desenvolvimento de neurónios e à neuroplasticidade.
“Com este estudo, acreditamos ter criado um novo modelo para ir além do estudo padrão e da associação à doença com variantes comuns do genoma, em que se perde muito do panorama genético da doença”, refere o cientista, que vê potencial para o uso destes métodos no estudo da genética de muitas outras doenças.
